Les inhibiteurs de tyrosine kinase ont révolutionné le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), améliorant la survie des patients de façon significative. A l’avenir, la prise en charge reposera sur une meilleure stratification moléculaire des patients et l’émergence de nouveaux médicaments.

Le Dr Benjamin Verret, oncologue à Gustave-Roussy, specialiste des sarcomes et du cancer du sein, nous en dit plus.

TLM : Les GIST se développent a partir du tractus digestif, de l’œsophage jusqu’au rectum. Que sait-on aujourd’hui sur ces tumeurs rares ?

Dr Benjamin Verret : Les GIST sont des tumeurs mésenchymateuses qui se développent aux dépens des tissus de soutien de la paroi du tube digestif, notamment au niveau de l’estomac et de l’intestin. Elles prolifèrent à partir des cellules interstitielles de Cajal, qui jouent un rôle de pacemaker dans le péristaltisme du tube digestif. Les GIST sont caractérisées, dans la grande majorité des cas, par des mutations du gène KIT qui code pour un récepteur à activité tyrosine kinase (appelé CD117). Ces mutations se trouvent le plus souvent au niveau des exons 11 et 9.

TLM : En quoi consiste la prise en charge des GIST localisées ?

Dr Benjamin Verret : La résection chirurgicale complète est le traitement principal des GIST localisées. L’objectif était d’enlever la tumeur en entier, avec des marges saines pour éviter la récidive. Ces 25 dernières années, de nombreuses études ont démontré que la prescription d’un traitement adjuvant complémentaire, après la chirurgie, diminue le risque de rechute de façon drastique. Si la tumeur présente un risque de récidive élevé (grande taille, nombre élevé de mitoses, tumeurs localisées au niveau du grêle ou du rectum), un traitement par imatinib — inhibiteur de tyrosine kinase qui bloque l’activation anormale des récepteurs KIT ou PDGFRA — peut donc être administré après la chirurgie (pendant trois ans). Ce traitement permet de réduire le risque de récidive. Mais si la tumeur est à faible risque (petite, bien différenciée, peu de mitoses), un suivi régulier, avec imagerie (IRM, scanner) sans traitement adjuvant, peut suffire.

Il existe toutefois, une actualité dans ce domaine, grâce aux travaux du groupe Sarcome France. Les résultats préliminaires de l’étude IMAGIST, présentés l’année dernière à l’ESMO (European Society for Medical Oncology) ont montré — chez les patients atteints de GIST à haut risque ayant déjà reçu l’imatinib pendant trois ans — que le fait de prolonger ce traitement jusqu’à six ans diminue le risque de rechute de façon significative. Pour les GIST à haut risque, la prescription d’un traitement adjuvant (l’imatinib) durant six ans devrait prochainement devenir le nouveau gold standard.

TLM : Dans quels cas peut-on prescrire l’imatinib avant l’intervention chirurgicale ?

Dr Benjamin Verret : Après une discussion collégiale, lorsque l’on est face à des GIST très volumineuses, à progression rapide ou dans des localisations pour lesquelles la chirurgie peut être très morbide ou compliquée (GIST duodénales ou rectales), un traitement préopératoire (par imatinib) peut être proposé. L’objectif étant de faciliter l’acte opératoire et de le rendre moins morbide.

TLM : Que recommande l’ESMO pour les GIST métastatiques ?

Dr Benjamin Verret : L’imatinib est le médicament de première ligne chez les patients avec un diagnostic de GIST d’emblée métastatique mais aussi chez ceux qui rechutent en présentant des métastases après un GIST localisé. Il doit alors être administré sans durée limite pour stabiliser la maladie : 15 à 20 % des patients répondent longtemps à l’imatinib (au-delà de 5 ans). Actuellement, il s’agit du traitement qui bénéficie de la meilleure tolérance. Nous essayons donc, autant que possible, de maintenir nos patients sous imatinib. De fait, chez certaines personnes, lorsque la progression de la maladie est lente, la durée du traitement par imatinib peut être prolongée en modifiant les doses ou les horaires de prise.

Lorsque la tumeur devient résistante à l’imatinib, d’autres inhibiteurs de la tyrosine kinase sont mis en place. Le sunitinib est utilisé en deuxième ligne. Ce médicament est particulièrement efficace dans les GIST résistants à l’imatinib, notamment dans les cas de mutations spécifiques de KIT (par exemple, celles situées sur l’exo 9). En troisième ligne, le regorafenib a toute sa place. Il bloque plusieurs récepteurs impliqués dans la croissance tumorale (dont KIT et PDGFRA), mais avec des cibles supplémentaires. Enfin, en cas d’échec du regorafenib, les patients peuvent bénéficier d’une quatrième ligne de traitement grâce au ripretinib. Ce nouvel inhibiteur de tyrosine kinase agit sur plusieurs mutations de résistance, dont celles des exons 13, 14, 17 et 18 du gène KIT.

TLM : Quelles évolutions peut-on attendre dans le traitement des GIST ?

Dr Benjamin Verret : Actuellement, nous essayons d’inclure les patients non répondeurs aux quatre lignes de traitements dans les études cliniques en cours. Car de nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase sont en phase de développement précoce. Par ailleurs, pour optimiser la prise en charge des GIST, nous nous intéressons de plus en plus à la biologie moléculaire. Car elle joue un rôle clé dans la recherche des mutations de résistance et l’amélioration des traitements. Le séquençage génétique permettra, en effet, d’analyser ces mutations et d’adapter le traitement de manière personnalisée en choisissant l’inhibiteur de tyrosine kinase le plus efficace selon le profil moléculaire. Actuellement, par exemple, une étude randomisée en cours, menée au sein du groupe Sarcome France, pose la question de la supériorité du ripritinib (par rapport au sunitinib) chez des patients ayant des mutations de résistance au niveau des exon 17 et 18. Si l’étude s’avère positive, elle changera nos pratiques de façon fondamentale.

Propos recueillis

par Hélia Hakimi ■