« Le phénotype et l’endotype doivent impérativement être réalisés avant le démarrage d’une biothérapie ; ils détermineront celle avec laquelle le patient aura la meilleure chance de réponse », précise le Dr Guillaume Mahay, pneumologue au CHU de Rouen.

TLM : Quels sont les phénotypes et endotypes de l’asthme sévère de type 2 ?

Dr Guillaume Mahay : Le phénotype correspond aux caractéristiques cliniques identifiables (comorbidités associées, résultats biologiques, EFR, nt).

L’endotype est le mécanisme immunologique ou physiopathologique conduisant au phénotype. En phénotypant nos patients, nous identifions leur endotype, cible des traitements.

L’endotype de type 2 présente deux sous-types : l’un plutôt allergique et l’autre plutôt éosinophilique, avec un chevauchement assez important entre les deux. Dans le phénotype allergique l’asthme apparaît plus souvent dans l’enfance. Ils présentent une symptomatologie de rhinite allergique associée et peuvent avoir de la dermatite atopique ou des allergies alimentaires. En grandissant, ils gardent parfois ce phénotype. Le phénotype éosinophilique apparaît plus souvent à l’âge adulte. Il est souvent associé à une polypose nasosinusienne avec perte de goût et d’odorat. Ces patients connaissent des exacerbations répétées. Les deux phénotypes peuvent se chevaucher : un patient peut être allergique dans l’enfance et voir apparaître un asthme éosinophilique.

TLM : Quel bénéfice y a-t-il à intégrer le phénotype et l’endotypage dans la pratique clinique ?

Dr Guillaume Mahay : Le phénotypage est indissociable du processus d’identification de l’asthme sévère. Pour identifier l’asthme sévère il faut passer par plusieurs étapes. Il s’agit de vérifier que le patient nécessite une pression thérapeutique en traitement inhalé importante, qu’il est contrôlé, que ses comorbidités sont prises en compte, qu’il est observant et que les facteurs déclenchant les exacerbations sont diminués. Certains de ces éléments nécessitent toutefois de connaître le phénotype du patient. L’identification de l’endotype permet en outre de proposer la biothérapie avec laquelle le patient aura la meilleure chance de réponse.

TLM : Quels sont les principaux biomarqueurs utilisés ?

Dr Guillaume Mahay : Le guide du GINA (Global Initiative for Asthma) fournit les éléments pour rechercher les biomarqueurs mettant en évidence une inflammation de type 2. Les trois principaux sont la présence d’une allergie, une inflammation à éosinophiles, une FeNO élevée. Les prick tests ou les IgE spécifiques (orientées par l’interrogatoire) permettent d’identifier une allergie. Un patient a un phénotype-endotype allergique s’il a des symptômes ORL ou respiratoires lors de l’exposition à un allergène et un test positif à celui-ci. L’inflammation éosinophilique s’identifie par les expectorations induites au niveau bronchique voire par une fibroscopie. Le dosage des éosinophiles sanguins, qui en est le reflet, est un marqueur imparfait, mais plus adapté à la pratique clinique courante. Le GINA préconise de le répéter au moins trois fois. Dans ma pratique, je le réalise tous les mois pendant six mois. Les éosinophiles varient en fonction des traitements pris. Ils baissent drastiquement avec les corticoïdes oraux. Le seuil de l’asthme avec inflammation de type 2 se situe à partir de 150 éléments/ L. Celui de l’asthme à éosinophiles entre 150 et 300 éléments/ L. Au-delà de 300, l’inflammation à éosinophiles participe incontestablement à l’endotype du patient.

Plus le taux d’éosinophiles est élevé, plus l’inflammation éosinophilique est importante, et plus la cytokine IL-5 a un rôle majeur dans celle-ci. Le NO exhalé est un marqueur général de l’inflammation de type 2. N’étant pas encore remboursé, il est réalisé dans les CHU.

Il est plutôt lié à l’IL-13, autre cible endotypique de certains traitements. Il est prédictif d’une bonne réponse de la plupart des biothérapies, sauf peut-être des anti-IL-5. Il est moins lié aux éosinophiles qu’aux autres éléments de l’inflammation de type 2. Les seuils se situent entre 20 et 25 ppb. Au-delà de 25, l’inflammation est de type 2. La tendance est d’utiliser 20 ppb car c’est l’indication du dupilumab, ciblant en particulier IL-13 et IL-4.

TLM : Quels choix thérapeutiques effectuer en fonction des phénotypes et endotypes ?

Dr Guillaume Mahay : Le premier point consiste à dispenser des conseils d’éviction, notamment en cas d’origine allergique. Ensuite, les biothérapies ciblent différents éléments de l’endotype. Certaines ciblent les éosinophiles et l’IL-5 (mépolizumab et benralizumab). Elles sont privilégiées chez les patients affichant des taux d’éosinophiles élevés. D’autres (omalizumab) ciblent les IgE chez les patients ayant un endotype très allergique au premier plan avec une rhino-conjonctivite allergique et éventuellement des allergies alimentaires associées. Chez les patients ayant un phénotype mixte, il existe deux biothérapies. Le dupilumab cible l’IL-13 et l’IL-4 et agit sur le phénotype-endotype éosinophilique qui est allergique (hors patients hyperéosinophiliques). Ce traitement est efficace en cas de NO exhalé très élevé. Le tézépélumab, un anti-TSLP, agit sur une alarmine sécrétée par l’épithélium bronchique. Son action globale sur l’inflammation de type 2 est d’autant plus efficace en cas d’éosinophiles présents, de NO exhalé et d’allergies. Il est également actif même lorsqu’il n’existe pas d’éléments en faveur d’un asthme avec phénotype de type 2.

TLM : Comment évaluer la réponse à la thérapie choisie ?

Dr Guillaume Mahay : Sur trois critères principaux : la fréquence des exacerbations, la consommation de corticoïdes oraux et le score de contrôle de l’asthme. Ce dernier doit s’effectuer lors de l’introduction de la biothérapie et à six mois ou un an. En effet, les délais de réponse de ces traitements sont parfois longs. La spirométrie ou l’EFR aident à vérifier si une fonction respiratoire altérée initialement s’améliore (s’il n’existe pas d’amélioration, ce n’est pas toujours un critère de mauvaise réponse). Enfin, la satisfaction du patient, l’amélioration de sa qualité de vie, la reprise du travail sont d’autres éléments. Le phénotype et l’endotype doivent impérativement être réalisés avant le démarrage d’une biothérapie car elle modifie les marqueurs. Or s’ils n’ont pas été faits et que le patient ne répond pas bien au premier traitement ou manifeste un problème de tolérance, plusieurs mois d’attente seront nécessaires pour retrouver le niveau initial des marqueurs. L’amélioration ou non des biomarqueurs utilisés pour phénotyper le patient ne sont pas corrélés à la réponse clinique au traitement.

Propos recueillis

par Alexandra Sautier ■