Pour les patients qui ne relèvent pas de la chirurgie, il existe des traitements ciblés, des inhibiteurs de la protéine tyrosine kinase qui ont révolutionné la survie des patients atteints de GIST (tumeurs stromales gastro-intestinales) métastatiques.

Le Dr Mehdi Brahmi, oncologue au Centre Léon-Bérard à Lyon, détaille les nouvelles recommandations pour la prise en charge des GIST.

TLM : Les GIST sont-elles des tumeurs fréquentes ?

Dr Mehdi Brahmi : Les GIST, tumeurs stromales intestinales se développant au niveau de tout le tube digestif, constituent une maladie rare avec 800 ou 900 cas par an en France et touchent des personnes de 60 ans en moyenne. Mais les GIST représentent 18 % des sarcomes : c’est donc le plus fréquent des sous-types de sarcomes des tissus mous. Ces GIST se développent aux dépens de cellules du tissu conjonctif, les cellules interstitielles de Cajal (CIST), impliquées dans le péristaltisme du tube digestif. Dans la grande majorité, il n’y a pas de facteur de risque. Cependant dans 1 à 2 % des cas, cette maladie peut survenir chez des enfants ou des adultes jeunes dans le cadre du syndrome de Carney, associé au risque de développement de plusieurs tumeurs. Dans 50 % des cas, cette tumeur touche l’estomac, dans 20 % des cas l’intestin grêle. Les autres GIST se répartissent entre l’œsophage, le côlon, le rectum ou le canal anal.

TLM : Dans quel contexte le diagnostic est-il porté ?

Dr Mehdi Brahmi : Une GIST peut être diagnostiquée lors de trois principales situations cliniques. Le patient peut souffrir de troubles aspécifiques, douleurs abdominales, troubles du transit, alternance de diarrhées et constipation ; et, à l’occasion des examens pratiqués dans ce contexte, la maladie est diagnostiquée. La tumeur peut également se manifester par une hémorragie digestive et être identifiée lors du bilan. Elle peut aussi se révéler par une occlusion intestinale. Le diagnostic repose sur l’imagerie, échographie, scanner, parfois PET-scan. Mais c’est l’écho-endoscopie, l’endoscopie digestive couplée à l’échographie, qui permet de visualiser la tumeur et de faire un prélèvement. Attention ! D’une manière générale diagnostiquer une GIST n’est pas aisé. C’est pour cette raison que les prélèvements tumoraux doivent être référés à un centre expert régional, le réseau RRePS (Réseau de référence en pathologie des sarcomes).

Toutes les biopsies doivent être relues par ce réseau pour confirmer le diagnostic. Il existe un autre réseau, NetSarc, pluridisciplinaire, présidé par le Pr Jean-Yves Blay et regroupant 18 centres de référence répartis dans toute la France, spécialisé dans la prise en charge des patients souffrant de GIST.

Ces deux réseaux travaillent ensemble : RRePS permet de faire des relectures de l’anapath. Le réseau NetSarc a pour objectif notamment de discuter les dossiers lors des réunions de consultation pluridisciplinaire et de prendre en charge les patients.

TLM : Comment prendre en charge ces patients ? Que prévoient les recommandations internationales et nationales sur les stratégies thérapeutiques ?

Dr Mehdi Brahmi : Il existe des recommandations de l’ESMO (European Society of Medical Oncology) et des recommandations du Thésaurus national de cancérologie digestive (TNCD). Schématiquement, lorsque les patients présentent une maladie localisée, ils sont opérés et cette chirurgie est en général curative. Lorsque la maladie est étendue d’emblée ou secondairement, avec des métastases, le plus souvent au niveau du foie et du péritoine, il existe des traitements ciblés qui ont révolutionné, dans les années 2000, la prise en charge. Auparavant, la chimiothérapie conventionnelle avait une efficacité proche de zéro. Ces thérapies ciblent la mutation présente dans les GIST et bloquent une tyrosine kinase appelee KIT. La majorité des patients présentent cette mutation au sein de la tumeur. D’autres mutations peuvent être observées, sans que cela ait d’incidence sur le traitement. Ces médicaments ont obtenu l’AMM (autorisation de mise sur le marché) la plus rapide de l’histoire de la cancérologie. Le premier médicament à avoir reçu l’AMM est l’imatinib, prescrit par voie orale à la dose d’un comprimé par jour, à prendre à vie, comme d’ailleurs tous les médicaments de cette classe thérapeutique. Historiquement, en l’absence de traitement efficace, la survie des patients souffrant de GIST métastatique était inférieure à un an.

TLM : Ces traitements sont-ils prescrits uniquement en cas de métastases ?

Dr Mehdi Brahmi : Désormais ces traitements sont également prescrits en traitements adjuvants, pour trois ans en postopératoire chez les malades ayant été opérés, mais à haut risque de récidive, c’est-à-dire présentant une tumeur de plus de cinq centimètres ou encore souffrant d’une tumeur du grêle, localisation de moins bon pronostic. Ou encore pour des patients dont la tumeur à l’anapath présente un nombre élevé de mitoses. Une étude récente menée par le groupe Sarcome français vient juste de finir avec des patients opérés pour une GIST à haut risque de récidive. Ces patients ont été divisés en deux groupes par tirage au sort, les uns étant traités pendant trois ans et les autres pendant six ans. Les résultats de cette étude montrent que le risque de récidive est plus faible pour les patients traités pendant six ans. Ces résultats pourraient modifier les recommandations de durée de traitement pour ces patients opérés mais à haut risque de récidive.

TLM : Existe-t-il des résistances à ces traitements ?

Dr Mehdi Brahmi : La médiane de survenue de résistance pour les patients traités par imatinib est de trois à quatre ans. Certains patients ont des maladies qui développent des résistances rapidement. D’autres au bout de 20 ans vont très bien et sont toujours sous traitement. En cas de mutations de résistance, des nouvelles molécules ont été développées. Il est alors possible de prescrire une nouvelle ligne de traitement, par exemple le riprétinib pour faire face à l’apparition des résistances. Il existe au total quatre molécules disponibles de cette même famille pour les patients en situation de récidive. Grâce à ces traitements qui peuvent se succéder, la médiane de survie va au-delà de sept ans…

TLM : Ces médicaments sont-ils bien tolérés ?

Dr Mehdi Brahmi : Ils sont mieux tolérés que la chimiothérapie conventionnelle, avec une toxicité différente. Les patients peuvent présenter un syndrome main-pied (SMP), une hypothyroïdie. Ces molécules ont aussi une toxicité cutanée, à type de dépigmentation. Il est important que les médecins généralistes connaissent ces effets secondaires, s’agissant de patients qui seront traités à vie.

Propos recueillis

par le Dr Martine Raynal ■