La prophylaxie chez les patients atteints d’hémophilie A sévère, avec ou sans inhibiteur, cible la prévention des hémarthroses spontanées, de l’arthropathie hémophilique et des saignements graves.

Une nouvelle thérapie de substitution du facteur VIII à action ultra-prolongée est venue renforcer l’arsenal thérapeutique disponible.

Le point avec le Dr Sandrine Meunier, pédiatre au CRH (Centre de référence de l’hémophilie) du CHU de Lyon.

TLM : Quels sont aujourd’hui les principaux freins à une prophylaxie véritablement individualisée chez les patients atteints d’hémophilie A ?

Dr Sandrine Meunier : Le seul frein qui est souvent mis en avant reste la voie intraveineuse qui peut effrayer certains patients, notamment les plus jeunes. Mais, si cette voie d’administration pose véritablement problème, nous disposons aujourd’hui des moyens de recourir à des traitements non substitutifs qui se font par voie sous-cutanée et qui font eux aussi preuve d’une protection très satisfaisante. En outre, pour les patients qui sont à l’aise avec la voie intraveineuse, une nouvelle thérapie de substitution du facteur VIII à demi-vie longue est récemment venue renforcer l’arsenal thérapeutique dont nous disposons. Elle permet notamment une injection hebdomadaire au lieu de deux. A mon sens, il n’y a donc plus de véritables freins à la prophylaxie individualisée puisqu’on voit bien que l’éventail thérapeutique est particulièrement large et plus que satisfaisant pour une maladie rare ! Il permet en effet de choisir à la fois la forme de traitement ainsi que la voie d’accès, et on peut passer de l’un à l’autre.

TLM : En quoi l’arrivée de facteurs VIII à longue demi-vie modifie-t-elle votre approche de la protection hémorragique au quotidien ?

Dr Sandrine Meunier : L’hémophilie A est une maladie hémorragique héréditaire liée à un déficit en facteur VIII. A mon sens, on ne peut pas faire mieux que de pouvoir apporter cette protéine manquante dans l’organisme. D’autant plus qu’elle n’agit pas que sur la coagulation mais doit probablement avoir des interactions avec d’autres paramètres. En d’autres termes, on ne remplacera jamais mieux le manque de facteur VIII que par du facteur VIII ! D’autant plus qu’avec l’éfanésoctocog alfa, une injection hebdomadaire normalise les patients quasiment la moitié de la semaine. Administré selon un schéma hebdomadaire, ce traitement permet de maintenir, chez l’adulte, un taux de facteur VIII supérieur à 40 % pendant en moyenne quatre jours, un niveau d’exposition prolongée qui n’avait jusqu’alors jamais été atteint avec les traitements disponibles. Chez les enfants, cela fonctionne aussi très bien. Bien que le métabolisme pédiatrique soit associé à des demi-vies généralement plus courtes, les concentrations de facteur VIII tournent autour de 30 à 40 % durant les trois premiers jours suivant l’injection. Cette amélioration se traduit concrètement par une réduction significative de la fréquence des perfusions, libérant du temps pour les activités quotidiennes et allégeant de manière substantielle la charge mentale liée à la maladie, tant pour les patients que pour leurs familles. Sur le plan pharmacocinétique, ce FVIII marque une avancée majeure : alors que la demi-vie du facteur VIII standard se situe habituellement autour de 16 à 18 heures, celle de ce nouveau traitement dépasse 40 heures, expliquant en grande partie la stabilité prolongée des taux plasmatiques observée. C’est considérable. Une autre valeur ajoutée de la demi-vie longue dont il est question réside dans l’anxiété que pouvaient ressentir les patients sur le risque encouru de ne pas être suffisamment couverts puisque nous observions des vagues de couverture beaucoup plus importantes par les autres traitements, avec des taux qui pouvaient redescendre assez bas.

TLM : Comment évaluez-vous le niveau de protection selon les profils de patients ?

Dr Sandrine Meunier : L’existence de tout saignement spontané et inexpliqué chez un patient traduit une couverture insuffisante. L’objectif principal de nos traitements est de lutter contre le développement de l’arthropathie en prévenant les saignements articulaires et musculaires et d’éviter les hémorragies graves dans les formes les plus sévères, notamment celles intracrâniennes qui mettent en jeu le pronostic vital. Nous visons le « zéro saignement » !

Une prophylaxie bien menée par le patient, n’est efficace et équilibrée que s’il n’y a pas de saignement.

TLM : La variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique reste un enjeu majeur : comment l’intégrez-vous dans les schémas prophylactiques ?

Dr Sandrine Meunier : Les études montrent que de manière générale, la pharmacocinétique est assez reproductible au fil du temps chez un même patient. Les paramètres pharmaco-cinétiques nous permettent d’obtenir une courbe pour chaque patient et d’identifier à quel moment se produit le « pic » après une injection puis la vitesse de décroissance. Dans le cas particulier de l’éfanésoctocog alfa, on identifie un temps au « pic » après une injection de 50 UI/kg puis on observe les pentes de demi-vie, c’est à dire au troisième ou quatrième jour puis au septième jour pour voir comment le patient décroît. Si l’AMM nous contraint à une injection hebdomadaire de 50UI/kg, la pharmacocinétique est importante, car en cas de chute importante dans les 48 heures après injection par exemple, elle nous permet de savoir si nous restons dans une zone acceptable ou si une réinjection doit être envisagée. Ces paramètres pharmacocinétiques sont aussi importants pour la chirurgie car ils déterminent le rythme des injections nécessaires.

TLM : Qu’apporte, selon vou,s une prophylaxie plus stable et moins contraignante en termes de qualité de vie et d’adhésion thérapeutique ?

Dr Sandrine Meunier : L’impact patient est très positif. Mise à part la barrière de l’intraveineuse, les patients qui étaient déjà autonomes dans la gestion de ce mode d’administration y trouvent un vrai gain en termes d’organisation, de temps libéré et de charge mentale. Pour tous ceux qui ont participé à nos études, l’enthousiasme patient est bien présent.

TLM : Comment voyez-vous évoluer la place de la prophylaxie à longue demi-vie dans les années à venir ?

Dr Sandrine Meunier : Dans le cadre du traitement de l’hémophilie A, il est essentiel de s’adapter aux modes de vie des patients et à leurs ressentis. Par exemple, l’éfanésoctocog alfa sera préférentiellement indiqué pour un enfant en âge scolaire ou pour un adulte sportif et/ou très actif qui s’exposerait à des traumatismes au quotidien. En revanche, pour un patient plus calme, qui n’exerce pas particulièrement d’activité physique et qui ne souhaiterait pas avoir recours à la voie intraveineuse, les traitements non substitutifs seront ici plus adaptés. Enfin, indépendamment de la prophylaxie, je suppose que l’éfanésoctocog alfa va être promu dans le domaine de la chirurgie et des gestes invasifs car la longue demi-vie facilite grandement les choses pour nous praticiens, d’autant que côté patient, elle réduit les durées d’hospitalisation, le nombre d’injections, la surveillance, etc. La longue demi-vie représente un réel avantage.

Propos recueillis

par Marie Ruelleux ■