Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) bénéficient désormais de stratégies thérapeutiques permettant de prendre en charge les patients ne répondant plus aux premiers médicaments prescrits. Le point avec le Pr Axel Le Cesne, oncologue médical, responsable du département International de Gustave Roussy.

TLM : Quelles sont les caractéristiques des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) ?

Pr Axel Le Cesne : Les GIST sont des tumeurs rares qui appartiennent à la famille des sarcomes et se développent à partir du tractus digestif, de l’œsophage jusqu’au rectum. La grande majorité de ces tumeurs se trouvent dans l’estomac et dans l’intestin grêle. Leur fréquence est de 1,2 pour 100 000 habitants et par an. En France, ces tumeurs concernent 1 000 à 1 200 personnes chaque année. Les GIST ont été identifiées, sur le plan histologique et biomoléculaire, à la fin des années 90, date de la découverte de mutations activatrices au sein de ces tumeurs de gènes codants pour le récepteur tyrosine kinase KIT. Les causes épidémiologiques ou environnementales des GIST ne sont pas connues. Nous savons uniquement qu’il s’agit d’une maladie acquise : on ne naît pas avec une mutation du récepteur KIT, en dehors de très rares cas de GIST familiaux.

TLM : Ces tumeurs nécessitent-elles toujours un traitement ?

Pr Axel Le Cesne : Beaucoup de personnes portent, au sein de leur tractus digestif ce que l’on appelle des micro-GIST, c’est-à-dire de toutes petites lésions dont la taille est inférieure à un centimètre. Elles sont, le plus souvent, découvertes de façon fortuite (endoscopie, chirurgie intra-abdominale…). Ces micro-GIST ne nécessitent pas de traitement particulier.

Lorsque leur taille est inférieure à deux centimètres, le risque d’évolution vers une tumeur plus agressive est très faible. Par ailleurs, certaines GIST se développent lentement au fil du temps et peuvent ne jamais poser de problème alors que d’autres se développent et se propagent très rapidement.

TLM : Comment traite-t-on les GIST localisées ?

Pr Axel Le Cesne : Aujourd’hui, leur prise en charge est bien codifiée. Environ 90 % des GIST que nous diagnostiquons sont identifiées à un stade localisé, sans atteinte métastatique. Chaque nouveau cas de GIST localisé doit idéalement être discuté en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) dans les centres de référence prenant en charge ce type de pathologie. Dans la mesure où les GIST touchent une frange de population variée (des adolescents à des patients très âgés), des localisations diverses au sein du tube digestif et des altérations génétiques différentes (statut mutationnel), les traitements sont de plus en plus personnalisés. Les GIST localisées nécessitent une approche chirurgicale. Ce geste curateur peut souvent être suffisant.

Lorsqu’il existe un risque élevé de récidive (plus de 30 % à cinq ans), un traitement adjuvant par imatinib (glivec®) est devenu le standard thérapeutique international. Cet inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) bloque les mutations les plus fréquemment retrouvées au niveau du récepteur KIT. Actuellement, l’imatinib est prescrit pendant une durée minimale de trois ans mais sa durée pourrait être prolongée d’après les résultats d’une étude récente coordonnée par le Groupe sarcome français*.

Depuis le début des années 2000, de nombreux progrès ont été effectués sur le plan biomoléculaire. A l’époque, nous pensions que seul le récepteur KIT était activé dans ces tumeurs. Aujourd’hui, nous savons que d’autres récepteurs/gènes (PDGFRA, complexe SDH, NF1, BRAF, EGFR, NTRK...) peuvent également être concernés, rendant la prise en charge thérapeutique de ces tumeurs bien plus complexes qu’il y a deux décennies. Certaines GIST présentent ainsi des mutations qui nécessitent d’autres ITKs que l’imatinib (inefficace sur certaines mutations précitées) comme l’avapritinib, particulièrement efficace dans certaines mutations du récepteur PDGFR.

TLM : Quelles sont les stratégies thérapeutiques pour les formes métastatiques ?

Pr Axel Le Cesne : En cas de développement de métastases, les patients présentant une mutation sensible à l’imatinib doivent prendre ce traitement en continu, l’arrêt de ce dernier étant systématiquement synonyme de reprise évolutive de la maladie.

Malheureusement, après un certain nombre d’années, nous observons souvent un échappement tumoral malgré la prise de l’imatinib. Avant d’envisager l’arrêt définitif de ce médicament, il est très important de bien vérifier l’observance souvent non optimale chez certains patients au fil du temps et d’éventuelles interactions médicamenteuses. Une fois ce problème « pharmacocinétique » envisagé, la progression tumorale sous imatinib est alors liée à l’acquisition de mutations de résistance secondaire par les cellules tumorales au niveau du récepteur KIT. Les trois ITKs disponibles sur le marché en France et qui doivent être administrés successivement dans le temps sont le sunitinib, le régorafénib et, depuis 2021, le riprétinib.

TLM : Quelle est la place du riprétinib dans le traitement des GIST ?

Pr Axel Le Cesne : Pour échapper aux traitements successifs et survivre, la cellule tumorale développe des mutations situées dans la zone la plus terminale du récepteur KIT. Le riprétinib possède la particularité, entres autres, d’être très actif sur les mutations de résistance situées au niveau des exons 17 et 18 de KIT, mutations les plus souvent retrouvées dans les formes avancées de GIST prétraitées, d’où son indication actuellement en France en quatrième ligne de traitement (après l’imatinib, le sunitinib et le regorafénib).

TLM : A l’avenir, des recherches seront nécessaires pour mieux identifier les patients susceptibles de développer des résistances secondaires et les traiter de façon plus efficace pour améliorer leur survie. Qu’en pensez-vous ?

Pr Axel Le Cesne : Tout à fait. Aujourd’hui, la majorité des patients reçoivent successivement ces quatre lignes thérapeutiques, indépendamment du statut mutationnel acquis au cours du temps, inconnu avant l’instauration d’une nouvelle ligne de traitement. Ces décisions thérapeutiques ne sont pas fondées sur la connaissance de l’émergence de mutations spécifiques, en grande partie liées aux difficultés d’accès aux biopsies tumorales chez des patients présentant des localisations secondaires profondes (foie, péritoine). Demain, nous remplacerons ces biopsies tumorales par des biopsies liquides (prises de sang) visant à détecter l’ADN circulant des cellules tumorales.

Cela permettra de mieux connaître les mécanismes intimes de résistance secondaires qui peuvent émerger même avant une progression radiologique de la maladie. Dans les années à venir, nous pourrons peut-être sélectionner les traitements ultérieurs uniquement à partir des résultats de ces biopsies liquides. Mais, pour cela, nous avons besoin d’effectuer des études cliniques prospectives démontrant que le résultat d’une biopsie liquide suffit à amorcer un changement de traitement.

Propos recueillis

par Hélia Hakimi ■

* Imadgist, JY Blay, Annals of Oncology 2024.