« Avec les biothérapies, les patients ont beaucoup moins d’exacerbations, beaucoup moins de corticoïdes oraux et probablement beaucoup d’autres améliorations », constate le Pr Cécile Chenivesse, service de Pneumologie et Immuno-Allergologie, CHRU de Lille - Université de Lille.

TLM : Quels sont les caractéristiques de l’asthme sévère à éosinophiles (AE) ?

Pr Cécile Chenivesse : Les présentations cliniques de l’asthme sévère sont celles de l’asthme, auxquelles s’ajoute la survenue d’exacerbations régulières qui sont des poussées inflammatoires déclenchées le plus souvent par des virus. L’asthme sévère nécessite un traitement très intensif et, malgré celui-ci, il continue à se manifester avec des symptômes et des exacerbations. L’AE est caractérisé par une inflammation bronchique à prédominance éosinophilique. De survenue tardive (âge adulte), contrairement à l’asthme allergique apparaissant plutôt chez l’enfant, il est fréquemment associé à une polypose nasosinusienne. Très souvent corticodépendant, il nécessite des cures de corticoïdes fréquentes, voire une prise quotidienne.

TLM : Comment confirmer le diagnostic de l’AE ?

Pr Cécile Chenivesse : Concernant l’asthme sévère, la démarche diagnostique est classique. Pour déterminer s’il est éosinophilique, un prélèvement des voies respiratoires devrait être réalisé par expectoration induite (technique longue et complexe qui ne peut être réalisée en soins courants) ou par endoscopie bronchique (très compliquée chez l’asthmatique sévère). En conséquence, le diagnostic est confirmé par le dosage des éosinophiles circulants dans le sang. Ces marqueurs périphériques sont relativement bien corrélés avec l’inflammation bronchique : le taux d’éosinophiles >300/μL correspond à une inflammation éosinophilique dans les voies aériennes supérieure à 3 % d’éosinophiles dans les expectorations. Le seuil de ≥150/μL utilisé actuellement pour l’indication des biothérapies est assez bien corrélé avec un taux d’éosinophiles supérieur à 2 % dans les bronches.

TLM : Comment prendre en charge l’asthme sévère à éosinophiles ?

Pr Cécile Chenivesse : L’asthme sévère est traité de façon classique. Pour l’AE, les biothérapies sont indiquées en association avec le traitement de fond. Deux biothérapies ciblent de façon spécifique l’IL-5, cytokine indispensable à la survie et à l’activation des éosinophiles. Le mépolizumab, un anti-IL-5, antagonise directement la cytokine. Le benralizumab, antagoniste du récepteur de l’IL-5 (IL-5R), empêche la fixation de l’IL-5 sur son récepteur éosinophilique. Ces anticorps monoclonaux entraînent une déplétion en éosinophiles et inhibent l’inflammation typiquement — mais uniquement — éosinophilique, réduisant ainsi le taux d’exacerbations et le besoin en corticoïdes oraux. Pour les asthmes T2 (inflammation de type 2) éosinophiliques, deux biothérapies ont montré leur efficacité : le dupilumab et le tézépélumab. Le dupilumab, anticorps monoclonal, antagonise le récepteur de l’IL-4 ainsi que sa sous-unité alpha. Ce récepteur est utile pour la signalisation à la fois de l’IL-4 mais aussi de l’IL-13, deux cytokines impliquées dans l’inflammation de type 2 (incluant l’inflammation à éosinophiles). En empêchant la signalisation des IL-4 et IL-13, le dupilumab diminue le taux d’exacerbations sévères et le recours à la corticothérapie orale dans les asthmes T2, éosinophiliques notamment. Le tézépélumab est un anti-TSLP. Cet anticorps monoclonal se fixe au TSLP, une alarmine produite par l’épithélium bronchique (à la différence des autres cytokines IL-5, IL-4, IL-13 produites par le système immunitaire) empêchant sa signalisation via les récepteurs des cellules innées. Le tézépélumab a montré un effet dans les asthmes éosinophiliques et ceux non éosinophiliques. Il réduit le taux d’exacerbations sévères. En revanche, pour l’instant, par rapport aux autres biothérapies, il n’a pas montré d’effet significatif sur l’épargne cortisonique.

TLM : Quel est l’apport des biothérapies dans l’AE ?

Pr Cécile Chenivesse : Elles sont une grande révolution thérapeutique en changeant complètement le pronostic de l’asthme sévère qui, avant leur arrivée, nécessitait souvent de mettre une corticothérapie orale au long cours aux nombreuses complications (cardiopathie ischémique, hypertension, diabète, ostéoporose, etc.). Ces patients sous corticoïdes oraux au long cours étaient fréquemment hospitalisés pour des exacerbations. Avec les biothérapies, ils ont beaucoup moins d’exacerbations, beaucoup moins de corticoïdes oraux et probablement beaucoup d’autres améliorations, même si elles ne sont pas démontrées, comme la capacité à pratiquer une activité physique. Les réponses au traitement sont variables et ne peuvent pas vraiment être prédites. Environ un patient sur cinq a une très bonne réponse (aucune exacerbation, arrêt définitif de la corticothérapie orale). Un patient sur cinq ne répond pas du tout. Tous les autres patients ont des réponses intermédiaires avec une amélioration mais sans la disparition totale des exacerbations et de la corticodépendance.

TLM : Qu’en est-il du profil de tolérance des biothérapies ?

Pr Cécile Chenivesse : Il est à noter que les biothérapies de l’asthme ne sont pas immunosuppressives, contrairement à celles utilisées pour les rhumatismes inflammatoires par exemple. Leur profil de tolérance est assez bon et comporte très peu d’effets secondaires (céphalées, parfois syndromes grippaux après les injections). Des problèmes articulaires avec arthralgies et polyarthralgies sont signalés. Ils pourraient être liés soit à la décroissance en corticoïdes dévoilant des maladies articulaires sous-jacentes, soit à un effet secondaire induit par les biothérapies.

TLM : Quel est le rôle du médecin généraliste ?

Pr Cécile Chenivesse : Les patients éligibles aux biothérapies doivent être repérés et évalués. Ce sont tous les asthmatiques ayant plus de deux cures de corticoïdes oraux par an malgré un traitement optimal de l’asthme. Les doses de corticoïdes oraux prescrites doivent être comptées. Lorsque la dose cumulée sur l’année est >1g chez les patients sans comorbidité ou > 500 mg chez ceux avec comorbidités, les risques de complications sont très élevés. Ils doivent être absolument adressés pour évaluer s’ils peuvent bénéficier d’une biothérapie à visée d’épargne cortisonique.

Propos recueillis

par Alexandra Sautier ■