De multiples essais cliniques ont montré une amélioration de la survie globale des patients atteints de cancers digestifs métastatiques, notamment de l’estomac et des voies biliaires non résécables ou métastatiques, pour qui l’association immunothérapie/chimiothérapie est indiquée, souligne le Pr Cindy Neuzillet, cheffe du service d’Oncologie digestive de l’Institut Curie à Saint-Cloud (92).

TLM : Quelle est la place de l’immunothérapie dans les cancers digestifs ?

Pr Cindy Neuzillet : Depuis une dizaine d’années, les médicaments d’immunothérapie et en particulier les anti-PD1 et les anti-PDL1 se sont positionnés, après plusieurs grands essais cliniques, dans la prise en charge de beaucoup de cancers digestifs métastatiques, à l’exception des cancers du pancréas. De manière globale, ils ont amélioré la survie pour les patients atteints de tumeurs digestives métastatiques.

TLM : Quelles sont les indications de l’immunothérapie pour les cancers de l’œsophage ?

Pr Cindy Neuzillet : Pour ce qui est des cancers de l’œsophage, il faut en distinguer deux types : les adénocarcinomes liés à l’obésité et au reflux gastro-œsophagien, en augmentation ces dernières années, et les cancers épidermoïdes associés eux à la consommation de tabac et d’alcool. L’autorisation de l’immunothérapie dans les cancers de l’œsophage métastatique est conditionnée à des valeurs seuils sur le CPS ou le TPS pour les carcinomes épidermoïdes et sur le CPS pour les adénocarcinomes. Le score CPS évalue l’expression de PDL1 au sein des cellules tumorales, et celles de son micro-environnement, le score TPS le taux de PDL1 au sein des cellules tumorales. La combinaison chimiothérapie à base de sels de platine et pembrolizumab est un standard de traitement de première ligne des patients atteints d’un adénocarcinome de l’œsophage ou de la jonction œsogastrique, localement avancé non résécable ou métastatique avec un CPS supérieur ou égal à 10 et l’association de la chimiothérapie avec le nivolumab peut être proposée pour les CPS supérieur ou égal à 5. La combinaison chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine avec le nivolumab est un standard de traitement des patients atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé, récidivant ou métastatique, non résécable avec un TPS supérieur ou égal à 1 et l’association au pembrolizumab peut être proposée en cas de CPS supérieur ou égal à 10. Tous les essais cliniques ont montré une amélioration de la survie globale des patients atteints d’un cancer de l’œsophage non résécable ou métastatique, pour qui l’association immunothérapie/chimiothérapie est indiquée.

TLM : Existe-t-il une place pour l’immunothérapie dans les cancers de l’œsophage opérables ?

TLM :

Pr Cindy Neuzillet : Dans certains cas particuliers, pour les patients souffrant d’une forme opérable de cancer de l’œsophage, quand il existe un reliquat tumoral après radiochimiothérapie à l’examen anatomopathologique de la pièce opératoire, il est possible d’envisager en postopératoire une immunothérapie en monothérapie (nivolumab).Quelles indications de l’immunothérapie pour le cancer de l’estomac ?

Pr Cindy Neuzillet : Il y a chaque année en France, environ 6 500 cas de cancer de l’estomac, avec deux grands types différents. Le cancer dit proximal, au niveau de la jonction avec l’œsophage, est lui aussi favorisé par l’obésité. Celui dit distal est associé à l’infection par Helicobacter pylori, à la consommation excessive de sel… Le cancer de l’estomac est une maladie multistratifiée, avec différents marqueurs qui doivent être systématiquement recherchés en immuno-histochimie, PDL1, HER2, Claudine 18.2 et dMMR, car ces marqueurs orientent la décision thérapeutique.

Ainsi, pour les cancers de l’estomac métastatiques, PDL1 positif et HER2 négatif, le traitement reposera sur une immuno-chimiothérapie (nivolumab pour CPS ≥5, pembrolizumab pour CPS ≥10). Les études montrent que plus le score CPS est élevé, meilleure sera la réponse du patient à l’immunothérapie. Si la tumeur est HER2+ et PDL1- un traitement par chimiothérapie et anti-HER2 sera prescrit. Pour les patients HER2+avec un CPS ≥1, l’association chimiothérapie trastuzumab et pembrolizumab a récemment obtenu un accès précoce. Les essais avec l’immunothérapie dans le cancer de l’estomac ont commencé il y a quelques années et les premières autorisations de mise sur le marché ont été données en France en 2023. Les discussions actuelles sur le cancer de l’estomac portent sur l’utilisation plus précoce de l’immunothérapie en périopératoire et sur le choix des priorités thérapeutiques chez les patients non résécables. Quel traitement choisir pour les patients présentant des co-expressions de plusieurs marqueurs ? Des essais cliniques avec différentes combinaisons thérapeutiques viseront à répondre à cette question.

TLM : Et en ce qui concerne les cancers des voies biliaires, quelle stratégie avec l’immunothérapie ?

Pr Cindy Neuzillet : Il y a chaque année en France près de 4 000 nouveaux cas de cancers des voies biliaires. Lorsqu’il s’agit d’un cancer non opérable, quelle que soit l’expression de PDL1, la première ligne de traitement associe l’immunothérapie à la chimiothérapie (gemcitabine et cisplatine associés au durvalumab ou pembrolizumab). Ces cancers sont caractérisés par des altérations génétiques différentes (mutations IDH1, fusions FGFR2…) qui ne semblent pas impacter la réponse à l’immunothérapie. Il n’a pas été possible d’identifier des sous-groupes de patients bénéficiant plus que d’autres de l’immunothérapie. Ce traitement est désormais prescrit à tous les patients atteints d’un cancer des voies biliaires métastatique, avec une amélioration en termes de survie.

TLM : Et quelles indications de ces médicaments dans le cancer colorectal ?

Pr Cindy Neuzillet : Certains cancers colorectaux sont caractérisés par une instabilité des microsatellites. Ces cancers se développent en étant instables sur le plan génétique de façon sporadique ou dans le cadre du syndrome de Lynch. Ces tumeurs génèrent beaucoup de mutations, sont très immunogènes et très sensibles à l’immunothérapie. Pour ces patients (4 à 5 % des cancers colorectaux métastatiques), le traitement repose sur une immunothérapie en monothérapie (pembrolizumab), avec des résultats très intéressants puisque ce traitement permet de doubler la survie sans progression par rapport à la chimiothérapie.

Le message important, c’est que face à un cancer du côlon et plus largement face à tout cancer digestif, il est important de bien rechercher cette instabilité des microsatellites en combinant deux méthodes (immunohistochimie et biologie moléculaire).

TLM : Pour le cancer du rectum, la prise en charge est-elle similaire ?

Pr Cindy Neuzillet : La chirurgie du rectum peut laisser des séquelles importantes. Pour les cancers du rectum opérables et avec une instabilité des microsatellites, une étude récente a montré qu’il était possible d’obtenir une réponse complète, uniquement avec l’immunothérapie, permettant d’éviter la chirurgie. Pour l’instant, il n’y a pas encore d’AMM de l’immunothérapie pour ces cancers localisés avec microsatellites instables, y compris au niveau du rectum. Mais les patients dans cette situation peuvent avoir accès à l’immunothérapie dans le cadre d’essais cliniques. Cette même approche fait l’objet d’essais pour les cancers de l’estomac MSI localisés, qui relèvent eux aussi d’une chirurgie digestive lourde.

Propos recueillis

par le Dr Clémence Weill ■