Avec le recours aux cellules CAR-T et aux nouveaux anticorps bispécifiques, une nouvelle voie a été ouverte. Le point avec le Pr Hervé Tilly, hématologue au Centre de lutte contre le cancer Henri-Becquerel à Rouen, président de l’Institut européen du lymphome (ELI).

TLM : Comment définir les lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) ?

Pr Hervé Tilly : Ils appartiennent à la famille des lymphomes B : des maladies cancéreuses développées à partir des lymphocytes B, une famille de globules blancs impliqués dans notre système immunitaire. Les lymphomes B sont les plus fréquents, les lymphomes T, plus rares.

Les LDGCB (35 % de l’ensemble des lymphomes) sont les plus nombreux, mais aussi parmi les plus agressifs.

TLM : Quelle est la fréquence de ces lymphomes en France ?

Pr Hervé Tilly : On a dénombré 5100 nouveaux cas de LDGCB en 2018 en France. Ils peuvent se développer à tous les âges, mais le risque augmente surtout après 50 ans, avec une médiane de découverte à 70 ans. C’est donc plutôt une maladie du patient âgé qu’on peut déceler à quatre stades différents : le stade I (très localisé), le stade II (régional), le stade III (ou avancé, avec des ganglions en bas et haut du diaphragme), le stade IV (avec une atteinte d’un ou plusieurs organes). La maladie est le plus souvent disséminée, avec atteinte de divers organes, en particulier la moelle osseuse.

TLM : Quels sont les signes d’alerte ?

Pr Hervé Tilly : Le symptôme le plus fréquent est une augmentation en taille d’un ganglion, persistante dans le temps : une adénopathie. Les ganglions peuvent apparaître au niveau du cou, des aisselles et des plis de l’aine. C’est ce qui amène le médecin traitant à prescrire des examens complémentaires pour poser le diagnostic. Il peut y avoir d’autres signes moins spécifiques : fatigue, fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement qui amèneront à rechercher une cause.

TLM : Sur quel examen repose le diagnostic ?

Pr Hervé Tilly : Une biopsie est nécessaire pour faire l’examen anatomopathologique des tissus. Ce dernier permet, par exemple, de faire la différence entre un cancer du sein et un lymphome du sein. Le TEP-scan est important pour réaliser le bilan initial de la maladie, avant de démarrer le traitement. On pratique volontiers un second TEP-scan en milieu de traitement pour évaluer la réponse à ce traitement. Et un autre à la toute fin du traitement.

TLM : Comment traiter les LDGCB ?

Pr Hervé Tilly : Quel que soit le stade, le traitement repose sur une immunochimiothérapie. Autrement dit sur une chimio classique doublée d’une immunothérapie. Cette dernière consiste en un anticorps monoclonal dirigé vers les lymphocytes B : le plus utilisé est le retuximab qui se fixe sur les lymphocytes B et les détruit. Baptisé R-CHOP (rituximab et quatre molécules de chimiothérapie), ce double traitement est utilisé en première ligne, avec quatre cycles dans les stades localisés et six cycles pour les stades avancés. Dans l’ensemble, on arrive à guérir plus de 60 % des LDGCB : ce pourcentage varie d’environ 90 % chez les patients jeunes détectés à un stade localisé à moins de 50 % chez les personnes très âgées avec une maladie d’emblée avancée.

TLM : Peut-on améliorer la première ligne de traitement ?

Pr Hervé Tilly : Une étude a montré qu’on peut changer la chimiothérapie, utiliser le polatuzumab à la place de l’oncovin. On diminue ainsi le risque de rechute en première ligne. Mais ce traitement n’est pas encore accessible en France.

TLM : Comment traiter en situation d’échec ?

Pr Hervé Tilly : Depuis quatre ou cinq ans, en cas de rechute ou de progression de la maladie, on peut prescrire un traitement efficace : les cellules CAR-T. Les lymphocytes T du patient sont modifiés en laboratoire. On leur donne la capacité de reconnaître les lymphocytes B malades et de les attaquer. C’est un traitement reconnu et remboursé, initialement utilisé en troisième ligne, mais désormais en seconde ligne à la place des autogreffes des cellules hématopoïétiques.

TLM : Quels sont les résultats ? Que montrent les études ?

Pr Hervé Tilly : Environ 50 % de patients ayant reçu des cellules CAR-T ne rechutent pas à deux ans. C’est une avancée par rapport aux autogreffes pour lesquelles seuls 30 % de patients ne rechutaient pas à deux ans. De plus, nous ne pouvions pas prescrire d’autogreffe au-delà de 65 ans, à cause d’effets secondaires importants. Ce n’est pas le cas avec les cellules CAR-T car leurs effets secondaires peuvent être tolérés malgré l’avancée en âge : il s’agit essentiellement d’un syndrome de relargage des cytokines qui peut entraîner hypotension et fièvre. Cet effet indésirable est surveillé et le traitement réalisé pour cela en hospitalisation, dans des services spécialisés. C’est un effet fréquent, mais souvent avec des formes atténuées. Les formes sévères, plus rares, nécessitent une hospitalisation en soins intensifs.

TLM : Existe-t-il des progrès à venir ?

Pr Hervé Tilly : Jusqu’à présent les anticorps monoclonaux étaient dirigés exclusivement contre les lymphocytes B. Aujourd’hui nous disposons d’une nouvelle génération d’anticorps dits bispécifiques, avec une double tête : ils sont capables de reconnaître les lymphocytes B mais aussi d’activer les lymphocytes T. Ainsi ces derniers sont plus aptes à détruire les B.

Deux de ces anticorps n’ont pas encore d’AMM mais sont déjà utilisés en France en accès précoce, le glofitamab et l’epcoritamab. Actuellement on les prescrit en troisième ligne. A terme, comment devra se construire la stratégie ? En première ligne ou pas ? A la place des CAR-T ou pas ? Des essais sont en cours pour répondre à cette question. Ces anticorps offrent des résultats très intéressants pour des patients en rechute : des rémissions complètes dans 50 % des cas, y compris chez des patients qui ont reçu auparavant des cellules CAR-T.

TLM : Quel est le rôle du médecin généraliste dans la prise en charge des LDGCB ?

Pr Hervé Tilly : C’est un rôle important car il va détecter les adénopathies et amener au diagnostic. Le traitement de première ligne, réalisé en hôpital de jour, dure environ six mois. Certaines équipes travaillent avec le médecin généraliste pour qu’il prenne en charge les effets secondaires. Il a également un rôle important dans la phase de rémission, pour assurer le suivi des patients et surveiller l’apparition éventuelle de rechute dans les deux ans qui suivent l’arrêt du traitement.

Propos recueillis

par Brigitte Fanny Cohen ■