On diagnostique chaque année 60 000 nouveaux cas de cancers de la prostate, dont 10 % se révèlent d’emblée métastatiques. Pour ces derniers, la castration chimique occupe une large place dans l’arsenal thérapeutique. Le point avec le Pr Marc-Olivier Timsit, chirurgien urologue à l’hôpital Européen Georges-Pompidou à Paris.

TLM : Quel est l’objectif des traitements qui bloquent la production d’androgènes dans le cancer de la prostate métastatique ?

Pr Marc-Olivier Timsit : Le cancer de la prostate est hormonodépendant car les cellules cancéreuses se nourrissent de testostérone. L’objectif du traitement, c’est donc de supprimer cette testostérone. Pour cela, il faut inhiber la LH et la FSH, deux hormones hypophysaires qui conduisent à la sécrétion de testostérone. On prescrit une hormonothérapie qui repose sur des analogues de la LHRH (agonistes ou antagonistes) qui bloquent l’axe hypothalamo-hypophysaire et donc la production de la testostérone par les testicules. Mais cela n’est pas suffisant : les glandes surrénales produisent elles aussi une petite quantité de testostérone. De plus, la cellule cancéreuse peut parfois stimuler elle-même son propre récepteur aux androgènes. Ainsi, on utilise aussi des molécules bloquant la synthèse des androgènes surrénaliens et des inhibiteurs du récepteur des androgènes.

TLM : Il s’agit donc d’une castration chimique ?

Pr Marc-Olivier Timsit : En effet, et elle est efficace. La castration chirurgicale, qui consiste à retirer le contenu des testicules, n’est que peu utilisée en France, bien qu’elle soit simple, avec peu de complications et qu’elle ne modifie pas l’apparence externe des organes génitaux.

Mais elle est définitive et ne permet pas de bloquer la voie du récepteur aux androgènes.

TLM : Quand ces traitements trouvent-ils le plus souvent leur place dans le parcours du patient ?

Pr Marc-Olivier Timsit : On prescrit cette castration médicamenteuse dans le cancer de la prostate localisé à haut risque, en association avec la radiothérapie. Et dans tous les cancers métastatiques, soit au moment du diagnostic soit lors d’une récidive. Dans le premier cas, on traite pendant un à trois ans et 70 % des patients éviteront le développement des métastases et seront guéris. Au stade métastatique, le traitement devra être poursuivi à vie.

Dans les cancers d’emblée métastatiques, l’espérance de vie est d’environ 10 ans. Et plus encore quand le cancer est devenu métastatique.

TLM : Est-ce que des patients développent des résistances à l’hormonothérapie ?

Pr Marc-Olivier Timsit : Au bout de trois ou quatre ans, le cancer devient résistant à la castration et des métastases se remettent à proliférer. Il faut donc ajouter d’autres molécules mais en continuant le traitement initial car la castration chimique permet toujours de contrôler une bonne partie des cellules cancéreuses.

TLM : Comment ces stratégies d’inhibition de la production androgénique s’intègrent-elles dans l’arsenal thérapeutique du cancer de la prostate métastatique ?

Pr Marc-Olivier Timsit : Ces traitements qui suppriment la testostérone produite par les testicules constituent le socle commun pour tous les malades présentant des cancers métastatiques. On les maintient toujours, mais on arrête les inhibiteurs de la voie du récepteur aux androgènes car leur bénéfice, au stade de la résistance à la castration, devient marginal. Il existe bien sûr d’autres traitements que l’on administre en même temps, en combinaison, ou dans un second temps quand la maladie devient résistante à la castration.

En combinaison, on peut prescrire une chimiothérapie par docétaxel et/ou une radiothérapie interne vectorisée par lutétium ou radium. Et pour les patients porteurs d’une mutation du gène BRCA, on rajoute des inhibiteurs de PARP qui agissent sur le système de réparation de l’ADN.

TLM : Pourquoi ces traitements doivent-ils être associés à un corticoïde ?

Pr Marc-Olivier Timsit : Les analogues de la LHRH et les inhibiteurs du récepteur des androgènes ne nécessitent pas d’être associés à un corticoïde. En revanche, l’abiratérone, qui est aujourd’hui la seule molécule utilisée pour bloquer la synthèse d’androgènes par les surrénales, nécessite effectivement d’être couplée à une corticothérapie à faible dose : l’abiratérone bloque la production d’androgènes en inhibant une enzyme surrénalienne (la 17 hydroxylase) et fait donc aussi chuter le cortisol plasmatique qui est un glucocorticoïde naturel. Comme le cortisol s’effondre, l’hypophyse sécrète en retour l’ACTH qui stimule la production de minéralocorticoïdes par la surrénale, provoquant HTA, rétention d’eau et de sel, et hypokaliémie. Mais si l’on donne de la prednisone ou de la prednisolone qui sont des glucocorticoïdes de synthèse, cela trompe l’hypophyse qui ne détecte plus de chute du cortisol plasmatique et cela évite donc l’excès de minérolocorticoides !

TLM : Quels sont les points de vigilance du suivi des patients traités par cette stratégie hormonale ?

Pr Marc-Olivier Timsit : La castration chimique a plusieurs effets secondaires : risque cardiovasculaire, ostéoporose, troubles cognitifs, troubles sexuels, prise de poids, bouffées de chaleur. Il faut donc être très vigilant pour dépister une cardiopathie ou coronaropathie, et détecter une ostéopénie. Le traitement préventif cardiovasculaire et osseux permettra d’éviter les fractures et les accidents vasculaires. Par ailleurs, les inhibiteurs de la voie du récepteur aux androgènes ont aussi leur toxicité propre et imposent de surveiller la NFS, l’ionogramme, le bilan thyroïdien, le bilan hépatique, etc… Enfin, lorsque l’on y associe des corticoïdes, il faut aussi surveiller la glycémie.

TLM : Quel est le rôle des généralistes qui suivent des patients sous castration chimique ?

Pr Marc-Olivier Timsit : Il est essentiel car ils doivent assurer la prévention cardiovasculaire et celle de l’ostéoporose. Ils doivent encourager ces patients à la pratique d’une activité physique adaptée, et à des activités qui stimulent le cerveau (lecture, jeux de société…). Ils doivent aussi surveiller leur régime alimentaire, le cholestérol, les triglycérides… Le généraliste détecte souvent en premier l’impact de la castration sur la qualité de vie du patient ; il va nous permettre de mieux orienter notre prise en charge. Si le patient souffre de nombreux effets indésirables, à quoi bon ? On doit gagner des années de vie mais il faut qu’elles soient associées à une bonne qualité de vie.

Propos recueillis

par Brigitte Fanny Cohen ■