Si le développement de nouvelles options thérapeutiques pour traiter les patients atteints d’un glioblastome n’a rien produit de neuf depuis une dizaine d’années, un dispositif médical fait aujourd’hui exception. Et de nombreuses pistes de recherche laissent espérer l’émergence de nouveaux traitements plus efficaces. Entretien avec le Pr Olivier Chinot, chef du service de Neuro-Oncologie au CHU de la Timone, à Marseille.

TLM : A quelle description clinique répond le glioblastome ?

Pr Olivier Chinot : Sur les 6 000 nouveaux cas de tumeurs cérébrales malignes recensés chaque année en France, on estime à 2 500 le nombre de glioblastomes (GBM). La sémiologie de ces tumeurs repose sur un trépied constitué par des crises d’épilepsie, un syndrome d’hypertension intracrânienne et des signes focaux comme une paralysie, des troubles visuels ou neurocognitifs. Si la question du « pourquoi » reste essentielle pour les malades, dans environ 95 % des cas les facteurs de risque des GBM restent méconnus. Pour autant, certains d’entre eux ont été établis de façon formelle comme les syndromes de prédisposition génétique aux cancers (le syndrome de Li-Fraumeni ou la neurofibromatose). Il existe par ailleurs des formes familiales de GBM pour lesquelles les gènes incriminés n’ont pas été identifiés. Un autre facteur de risque survenant dans 1 ou 2 % des cas est l’exposition aux radiations ionisantes. Des patients exposés à la radiothérapie dans l’enfance peuvent développer un GBM radio-induit à l’âge adulte. Enfin, des facteurs physiopathologiques comme les radiations non ionisantes ou l’exposition à certains produits chimiques sont discutés mais le niveau de preuve demeure encore très faible aujourd’hui.

TLM : Quelles sont les approches diagnostiques ?

Pr Olivier Chinot : Il existe principalement deux approches qui dépendent de la localisation de la lésion. Soit cette dernière est accessible à un geste chirurgical, soit elle est profonde ou dans une zone du cerveau jugée plus à risque de séquelles. Dans ce dernier cas, une biopsie sera sollicitée. L’exérèse chirurgicale fait partie de la prise en charge thérapeutique dans la mesure où dès lors qu’elle est possible, elle permet d’obtenir un diagnostic formel et aussi d’enlever l’effet de masse et de réduire le volume tumoral à traiter ensuite par le traitement oncologique.

TLM : Quels sont les traitements oncologiques actuels pour les patients atteints d’un GBM ?

Pr Olivier Chinot : Le traitement standard a été défini en 2005 à la suite d’un essai démontrant que l’adjonction d’une chimiothérapie par témozolomide (TMZ) à la radiothérapie encéphalique — par séquence de cinq jours toutes les quatre semaines pendant environ six mois — améliorait à la fois la médiane de survie (de 12 à 14,5 mois) mais aussi et surtout le nombre de « longs survivants » à cinq ans par rapport à la radiothérapie seule. Cela s’explique en partie par le fait qu’entre 30 et 40 % des personnes atteintes d’un GBM présentent des modifications d’un enzyme intervenant dans la résistance à la chimiothérapie. On parle de méthylation du promoteur du gène MGMT. En tout état de cause, ce traitement standard est ambulatoire et nécessite un passage au centre de traitement pour contrôle une fois par mois. Il est plutôt bien toléré même si une toxicité hématologique peut être observée dans 5 à 7 % des cas. Le traitement d’entretien repose quant à lui sur la prise de TMZ seul, à raison de cinq jours par mois pendant six mois environ. Si ce traitement standard par radiothérapie combinée au TMZ est indiqué pour tout patient qui présente un bon état fonctionnel, quel que soit son âge, il n’existe pas de consensus pour les autres patients qui présenteraient un mauvais état fonctionnel ou une lésion d’évolution rapide.

TLM : Quelle est la place du dispositif médical Optune dans le traitement du GBM ?

Pr Olivier Chinot : Ce dispositif médical constitue un traitement anticancéreux non invasif et antimitotique du GBM. Il est disponible depuis un peu plus d’un an et, au moyen d’électrodes appliquées sur le cuir chevelu, délivre en continu des champs électriques qui visent à perturber la division cellulaire dans la région tumorale. En association au TMZ pour l’entretien après chirurgie et radiochimiothérapie, Optune® est le premier traitement depuis 2005 à avoir démontré une amélioration cliniquement significative de la survie sans progression et de la survie globale chez les patients adultes atteints de GBM nouvellement diagnostiqué. La particularité de ce traitement, au regard du traitement habituel, réside dans sa très bonne tolérance, avec quelques réactions cutanées locales modérées possibles mais des contraintes nécessitant une bonne adhésion du patient.

TLM : Quelles sont les options de traitements en cas de récidive ?

Pr Olivier Chinot : Il n’existe pas de traitement standard lorsque la pathologie récidive. La première question à se poser est celle de la possibilité d’une éventuelle reprise chirurgicale. Ce choix sera régi par la localisation de la lésion, les données anatomiques et par le délai écoulé depuis la chirurgie initiale. En pratique, la reprise chirurgicale n’est envisagée qu’en cas de récidive tardive. Les autres options envisagées seront la réirradiation (indiquée pour les récidives tardives de petit volume), la chimiothérapie par nitrosourée (dont la lomustine) et le bvacizumab seul ou associé à une chimiothérapie.

TLM : Des traitements à venir sont-ils porteurs d’espoir ?

Pr Olivier Chinot : Traitements antiangiogéniques, recherche d’anomalies moléculaires, immunothérapie : les études menées dans le domaine du GBM ne manquent pas. Pourtant, rien n’a permis de faire bouger les lignes depuis une dizaine d’années, exception faite du dispositif médical Optune. Mais, fort heureusement, nous pouvons citer quelques perspectives intéressantes au premier chef desquelles se trouve les CAR-T cells. Bien qu’elles offrent des résultats limités pour l’instant, elles constituent une piste incontestable de progrès. Par ailleurs, des dispositifs médicaux permettant d’ouvrir la barrière hémato-encéphalique (BHE) pour favoriser la pénétration des médicaments sont étudiés, comme l’essai SONOBIRD qui est une initiative française dont je coordonne le volet européen. Il s’agit d’une technique visant à délivrer des ultrasons à l’aide d’un dispositif mis en place en per-opératoire. En administrant des thérapies lorsque la BHE est ouverte, celles-ci peuvent atteindre des concentrations plus élevées et plus efficaces dans le cerveau, ouvrant des champs d’application allant au-delà du traitement du glioblastome.

Propos recueillis

par Romy Dagorne ■